前言

多器官损伤是新冠肺炎的主要并发症，然而其发病机制尚不清楚。今天笔者带来的是一篇近日发表于国际著名期刊National Science Review （IF=17.272）的文章，运用蛋白质组学，分析病亡患者组织，以此来揭示多器官损伤的致病机制。该项目由病毒学国家重点实验室/中国科学院武汉病毒研究所周溪团队、华中科技大学同济医学院附属协和医院尚游团队、华中科技大学生命科学与技术学院薛宇团队及武汉市金银潭医院黄朝林团队合作开展研究，谱度众合（武汉）生命科技有限公司在这项研究中也贡献了自己的一份力量。

研究思路

研究团队采集了2020年早期3名新冠肺炎病亡患者的19个组织样本，这些样本来自8种不同的器官或组织，包括肺、肝、肠、肾、脾、脑、心脏和肌肉。通过对其进行定量蛋白质组学研究，并与人类蛋白质组图谱数据库中对应成人组织的蛋白质组学数据进行对比，分析出患者对新冠病毒感染的多种生理病理反应，并提供了这些器官或组织的新冠相关蛋白质变化图谱。

结果

通过液相色谱质谱联用(LC-MS/MS)分析共定量到5346个人类蛋白，以及与之匹配的49815个非冗余肽段。结合z值转化（z-score transformation）、离差标准化（max- and median-centering normalizations）和中位数中心标准化（ median centering normalizations）方法，根据各个蛋白的定量数据计算得到标准化的蛋白表达量（normalized protein expression，NPE）。以NPE值进行主成分分析（PCA），可以大致分离不同新冠肺炎病亡患者的组织类型。

为了筛选病亡患者组织中的差异表达蛋白（DEPs），研究团队从人类蛋白质组图谱数据库下载了6个正常组织的蛋白质组数据集，并以相同的标准化方法对数据进行处理。然后使用基于模型的蛋白质组数据分析(MAP)工具，在肺、肾、肝、肠、脑和心脏组织样本中分别鉴定到了2604、611、212、173、51和42个潜在的DEPs，结果表明肺组织中DEPs的数量最多(70.5%，2604/3693)。通过观察不同组织DEPs的交叉重叠情况，肺中有583个DEPs与其他组织有重叠，其中57个DEPs与4个以上组织的差异基因有重合，表明新冠肺炎引起的肺部蛋白质变化最为显著。

对DEPs进行基因集富集分析（GSEA），结果发现分别有16个、3个和15个生物学过程在新冠肺炎组织的肺、肝和脑中显著上调。在肺组织中，主要富集于免疫、炎症或维持肺部形态相关的生物学通路或过程。而其它器官或组织中蛋白质的变化显著少于肺部，且主要富集于器官运动、呼吸和代谢相关通路。这些结果提示了患者肺部损伤主要原因是过度炎症反应、及随后的血管内血栓形成和肺部结构功能的破坏，而其它器官或组织的损伤主要是缺氧及缺氧引起的功能障碍。此外，15个生物学基本过程，如基于肌动蛋白的细丝运动、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水合物代谢过程和葡萄糖分解代谢过程，在4个以上组织中显著下调。总而言之，本文的数据展示了不同组织对新冠肺炎感染的不同反应。

此外，作者还将其蛋白质组学数据与之前发表的其他蛋白质组学研究进行了关联和比较。本文的数据与之前已发表的其他三篇新冠相关蛋白质组学论文一同印证了S100A8/A9蛋白在COVID-19致病机理中的重要作用，并且肺部是新冠肺炎病毒-宿主反应的主战场。本文的数据与新型新冠突变株相关蛋白质组学研究数据的对比则展示出了早期新冠病毒株与新型突变株患者的致病反应差异。通过整合人类蛋白质组图谱数据库（Human Protein Atlas，HPA）中的病毒宿主蛋白相互作用数据，作者还构建了新冠病毒蛋白与宿主细胞蛋白的相互作用网络，包含23个SARS-CoV-2编码蛋白和110个肺部差异表达蛋白，展示了新冠病毒在在免疫应答、代谢过程、转录/翻译、细胞信号/发育、转运和细胞骨架组织等至少6个方面的调控作用。

总结

综上，该研究通过对病亡患者组织进行蛋白质组学分析，揭示了与新冠肺炎多器官损伤相关的宿主蛋白与通路的显著生理病理变化，不仅为理解新冠病毒相关的宿主反应提供了基础，还从蛋白分子层面阐释了新冠病毒的致病机制，为新冠病毒治疗药物的研发提供了新的思路。

随着蛋白质组学研究技术的发展和推广，在公开数据库中已经可以获得越来越完善的蛋白质组学研究数据。本文不仅进行了新冠病毒相关的蛋白质组学研究，同时也提供了一种将不同来源的蛋白质组学数据进行标准化，进而相互关联比较的方法和思路。在数据层面上将相关联的蛋白质组学研究以及相关的公开数据库进行整合，能够以更全面深入的视角对研究的生物学问题进行分析和探索。